科学家解密和重编真菌聚酮天然产物的内源和外源生物合成程序

近日，中国农业科学院生物技术研究所和美国亚利桑那大学合作在真菌聚酮天然产物合成生物学领域取得重要研究成果，解密了控制真菌聚酮天然产物生物合成的内源和外源程序，并通过改造聚酮合酶装配线合成了23种新型聚酮化合物用于临床或农用药物筛选，为利用合成生物技术工程化改造聚酮合酶创制新型农药奠定了基础。该研究成果在线发表于《美国化学会志（Journal of the American Chemical Society）》。

　　据徐玉泉研究员介绍，由微生物聚酮合酶合成的聚酮天然产物一方面是临床和农用药物的重要来源（如抗生素红霉素、杀虫剂阿维菌素等），另一方面也作为毒素和毒力因子（如黄曲霉素、伏马菌素等）危害人和农作物健康。因此，挖掘活性聚酮天然产物并研究其生物合成机制对于药物研发和有害生物防治具有重要意义。在生物合成过程中，聚酮合酶以装配线模式程序化地将乙酸或丙二酸等小分子化合物组装成化学结构多样的聚酮产物，随后经过甲基化、糖基化、卤化等结构修饰生成最终的活性物质。近年来，国内外研究人员在聚酮合酶生物合成程序的解析和工程化改造研究中不断取得突破，但是对真菌聚酮合酶程序化控制产物合成的内源和外源机制还缺乏深入的了解。

　　该研究以真菌苯二酚内酯合成酶为模式系统，利用聚酮合酶合成模块和结构域重组手段阐明了起始单元酰基转移酶（SAT）和硫酯酶（TE）结构域根据自身的内源（结构域对特定底物的偏好性和催化效率）和外源程序（结构域之间的相互作用和对特定底物的动态竞争）调控苯二酚内酯产物链长和释放形式的分子机制。同时，通过改造苯二酚内酯合成酶获得了23个“非天然”苯二酚内酯结构类似物，可用于临床和农用药物筛选。

　　该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家留学基金委和中国农科院科技创新工程等项目资助。（通讯员 崔艳）

　　图  SAT和TE结构域根据自身内源和外源程序调控真菌聚酮天然产物的生物合成